鼻腔促進了近年來藥系統(tǒng)

鼻腔給藥系統(tǒng)有著巨大的開發(fā)潛能。其起效迅速、療效顯著、患者依從性高，被認為是替代注射給藥可行的途徑。鼻黏膜在解剖生理上與腦部的*聯(lián)系，又為腦內(nèi)遞藥提供了新的途徑。我們期待著，在不久的將來會有更多的鼻腔給藥產(chǎn)品面市。

作為全身起效的鼻腔給藥系統(tǒng)近年來得到了很大的發(fā)展，劑型多樣化，技術(shù)含量高。研究較多的有氣霧劑、粉劑、凝膠劑、乳劑、微球、微粒和毫微粒、脂質(zhì)體等。近年來上市產(chǎn)品數(shù)量也大為增加，有舒馬曲坦(sumatriptan)、佐米曲坦（zolmitriptan）、麥角-胺（ergotamine）、布托啡諾（butorphanol）、雌二醇（estradiol）、去氨加壓素（desmopressin）、布舍瑞林（buserelin）和降鈣素（calxitonin）等。

■三大因素影響藥物吸收

鼻腔給藥系統(tǒng)指經(jīng)由鼻腔給藥，發(fā)揮局部或全身治療或預(yù)防作用的一類制劑。尤其適用于除注射外其他途徑給藥困難而又需發(fā)揮全身作用的藥物，如口服難以吸收的極性藥物、在胃腸道中不穩(wěn)定的藥物、肝臟首過作用強的藥物和蛋白及多肽類藥物等。了解影響藥物吸收的各種因素對于鼻腔給藥系統(tǒng)的設(shè)計非常重要，其影響因素可大體上分為三類：鼻腔的生理條件、藥物劑型、給藥裝置。

鼻腔的生理因素包括，鼻黏膜纖毛清除率、鼻腔的病理學狀態(tài)、環(huán)境因素、鼻腔內(nèi)酶對藥物的降解、免疫功能、鼻腔血流量和流速等；物劑型因素包括，制劑中活性成分的理化性質(zhì)、黏膜的刺激性、滲透率、黏性、密度、給藥濃度和體積、藥物的劑型等；給藥裝置因素包括，液滴或粉末的顆粒大小、藥物的沉積部位和形式、用藥后藥物從鼻腔的流失等。

■多種途徑提高生物利用度

為提高鼻黏膜的吸收率，針對影響藥物吸收的各種因素，國內(nèi)外研究了多種促吸收途徑，通過加入吸收促進劑、改變給藥劑型、改變藥物結(jié)構(gòu)和加入肽酶和蛋白酶抑制劑等，均可提高鼻黏膜給藥的生物利用度。其中，前兩種方法=為常用。各種促吸收方法可多種合用，以達到-佳效果。

加入吸收促進劑。表面活性劑、膽酸鹽、脂肪酸和大多數(shù)磷脂均可改變細胞磷脂的雙分子層結(jié)構(gòu)，濾去蛋白，破壞黏膜外層，從而提高藥物的細胞轉(zhuǎn)運。使用這類吸收促進劑，藥物的生物利用度和黏膜的破壞之間直接相關(guān)。相比之下，那些可以使細胞間通道打開的吸收促進劑，如殼聚糖、一些β-環(huán)糊精和磷脂等對于黏膜的破壞就弱得多。但值得注意的是，吸收促進劑可在不同程度上對鼻黏膜產(chǎn)生損傷或刺激作用。

近年來，多糖類材料殼聚糖作為鼻腔給藥的吸收促進劑受到了越來越多的關(guān)注。大量動物實驗和人體試驗結(jié)果顯示，殼聚糖對鼻黏膜無毒、無刺激性。同時，近年人們對環(huán)糊精作為鼻吸收促進劑也表現(xiàn)出極-大的興趣。這些環(huán)糊精是含有6～8個葡萄糖單元的環(huán)狀低聚糖，可與脂溶性藥物形成包含物，以增加它們的水溶性，而且環(huán)糊精可直接作用于上皮細胞，從而可增加水溶性藥物如肽類和蛋白質(zhì)對黏膜的通透性。

改變給藥劑型。鼻腔給藥存在的大問題是其對鼻黏膜纖毛的毒性和大分子藥物的促吸收問題。除了選擇低毒、高效的吸收促進劑外，通過改變劑型以延長藥物在鼻黏膜的滯留時間，增加藥物的吸收效果，也是提高肽類和蛋白類藥物鼻黏膜吸收的新途徑。根據(jù)藥物不同的理化性質(zhì)選用合理的劑型，可以有效地提高生物利用度。

■新趨勢研發(fā)潮流

用于突發(fā)疾病和替代某些注射劑發(fā)揮全身作用。由于鼻腔給藥可以經(jīng)由鼻黏膜快速吸收入血，達到體循環(huán)，因而可以用于一些突發(fā)狀況和救急，如勃起功能障礙、睡眠導(dǎo)入、急痛、恐慌、惡心、心臟病突發(fā)等。鼻腔給藥還可以用于一些需治療的疾病，如糖尿病、骨質(zhì)疏松、避孕和子宮內(nèi)膜易位等。治療這些疾病的新藥多為蛋白及多肽類藥物，通常只能注射給藥才能吸收，鼻腔給藥成為這類藥物新的給藥途徑。

用作疫苗。鼻腔疫苗的研制也是近年來鼻腔給藥研究的一個新方向。一些注射用疫苗并非都能達到100-％的免疫效果，如鼠疫疫苗。還有一些疾病，如破傷風和白喉在全-球引起的死亡率很高，目前批準的這類類毒素疫苗需用注射器進行注射，患者的依從性低。為了方便人們獨立使用，提高疫苗的覆蓋率和有效率，尋求注射以外的免疫途徑是當前疫苗的研究熱點。現(xiàn)已對破傷風和白喉經(jīng)鼻給藥疫苗進行了大量的研究，經(jīng)常使用的促滲透劑有環(huán)糊精、膽鹽、表面活性劑和陽離子聚合物等，劑型多為微球和脂質(zhì)體。動物實驗結(jié)果顯示，這類鼻腔疫苗同注射用疫苗相比呈現(xiàn)出良好的效果。

發(fā)揮中樞神經(jīng)系統(tǒng)作用。目前有一種看法認為，藥物可以經(jīng)鼻腔直接到達大腦，所以一些在中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)揮作用的藥物經(jīng)鼻黏膜給藥后，起效快，療效確切。有人認為，吸入可-卡因之所以能很快地產(chǎn)生安樂感，除了鼻腔吸收很快外，另一原因就是能夠從鼻腔直達中樞神經(jīng)系統(tǒng)，并且有選擇性地分布在大腦特定區(qū)域。動物實驗顯示，經(jīng)鼻吸入可-卡因后，在初的時間段，其在大腦內(nèi)的濃度高于靜脈注射的濃度。其他多種藥物研究結(jié)果與此類似，藥物經(jīng)鼻給藥后在大腦特定靶部位的濃度高于其他給藥途徑的濃度。然而，值得強調(diào)的是，出現(xiàn)在腦組織部位的藥量小于鼻腔給藥總量的1%。目前研發(fā)關(guān)鍵在于，如何提高藥物達到中樞神經(jīng)系統(tǒng)的比例。鼻腔給藥系統(tǒng)可直接將藥物轉(zhuǎn)運至大腦，起效迅速，并可達到特定靶部位，給一些腦部疾病如帕金森病、阿爾茨海默病等的治療提供了廣闊的發(fā)展前景。

隨著對黏膜給藥發(fā)揮局部作用或全身作用研究的深入，科學家們發(fā)現(xiàn)，在黏膜給藥發(fā)揮局部或全身作用的同時，藥物往往能夠激發(fā)自身免疫系統(tǒng)，產(chǎn)生自體免疫，對藥物效力起到加強的作用。黏膜作為身體的一種特殊屏障，它的表面除了有豐富的毛細血管網(wǎng)外，還有豐富的淋巴管網(wǎng)，它對外來物質(zhì)有一定的識別功能，并能產(chǎn)生相應(yīng)的自體免疫反應(yīng)。蛋白及多肽類藥物作為免疫抗原，可激發(fā)黏膜免疫反應(yīng)，對于那些抗呼吸道感染的疫苗不但可起到全身免疫的作用，而且還可起到局部黏膜免疫作用，從而能更有效地預(yù)防那些經(jīng)黏膜感染的疾病。如現(xiàn)已上市的流感疫苗，就是通過鼻黏膜給藥從而直接發(fā)生黏膜免疫反應(yīng)產(chǎn)生抗體來治療流感的。